Apja szegény sokgyermekes szabómester Nagyvázsonyban. Családjával a jobb megélhetés reményében Budapestre költözött. Várnai Zseni középiskolai tanulmányait már Budapesten folytatta. 1908-ban végzett az Országos Színészegyesület Színiiskolájában, de soha nem lépett színpadra, köztisztviselőként kezdett dolgozni. 1909-ben házasodott meg az aktív szociáldemokrata Peterdi Andorral, aki szintén színésznek tanult, de 1905-ben újságíró lett. Főleg a Népszavának dolgozott. Várnai férje révén kerül kapcsolatba a munkásmozgalommal. Versei a Népszavában, verseskötetei is nagyrészt a Szociáldemokrata Párt kiadásában jelentek meg. 1943–1944-ben egy antifasiszta csoport vezetője volt. A második világháború után rövid ideig a Kossuth Népe és az Új Idők szerkesztőségében dolgozott. Költészetét két mélyen átélt érzelem indítja útjára: az anyaság érzése és a proletárélet megszépítésének vágya. Harmadikként az első világháború esztendeiben társul melléjük a felfokozott békevágy, s mindvégig ezek az alap érzelmek határozzák meg költői arculatát. A nagy intenzitással felfakadó vágy az anyaság érzése után, verset csihol ki belőle, így jön létre első költeménye 1911 tavaszán (Anyaság). A nagy munkásmegmozdulások ihletésére megírja Katona fiamnak! című híressé vált versét, ami 1911-ben jelent meg a Népszavában, ezért annak példányait emiatt a rendőrség elkobozta, őt pedig vád alá helyezték. Ez a vers lett később első kötete címadó verse is. E költeményében is az anyai szeretet felmutatásával akar hatni; a szakaszok végén refrén-szerűen visszatérő, kérő-követelő anyai intelmet akarja beleplántálni a katona fiak szívébe: Ne lőj fiam, mert én is ott leszek! Várnai Zseni e vers írásakor, 1912-ben, 22 éves, nincs gyereke. Fia, Peterdi Gábor, 1915-ben születik (megh. 2001), lánya, Mária, 1919-ben (megh. 1970). A vers hatósugara sokszorosára növekedik a világháború éveiben, és 1918-ban, a polgári demokratikus forradalom előtt.

Második verskötete, a Gracchusok anyja (1916), melyben a gyermekét féltő anyai érzelem sikerülten ötvöződik a háború elleni általánosabb tiltakozással (Csaták, Vér), a Nyugat költőinél is elismerésre talál. 1917 tavaszán lelkesen köszönti az orosz forradalmat (Élet, szabadság). 1919-ben felszabadult lélekkel énekli a proletárforradalmat (Vörös tavasz, Hiszek), s a háborúellenes versek szerzője most a Tanácsköztársaság önvédelmi háborújára mozgósít (Eredj fiam, Előre). A Tanácsköztársaság megdöntése után is büszkén vállalja vihar szülte forradalmas verseit (Emléksorok), s riasztó természeti képekbe Öltöztetve vagy bibliai történetekbe rejtve érzékelteti a dühöngő fehérterror légkörét (Őszi este, Ráchel siralma). Hangja mind elégikusabbá válik az ellenforradalom erősödő nyomása következtében (Vízözön, Sír az erdő), de önmagát is biztatgatva – dalolj erőt, ércdalt a csüggedőknek –, a proletariátus új jövendőt érlelő lázadása is hittel teli kifejezést nyer költészetében (Jöjjetek, építők). 

A fasizmus előretörése idején hangja az új háborús veszélyre figyelmeztetőn szenvedélyessé erősödik (Én mondom és Te add, tovább!, Csak ember tűr). A bibliai téma és hangvétel a hitleri birodalom pusztulásának felidézésévé növekedik Látomás Jeremiással című, 1943-ban írt költeményében. 1944-ben a szabadságot hozó szovjet seregek érkezését várja - énekli illegális röpiratokon terjesztett, ellenállásra buzdító, bátor versében (Kopogtatok). A felszabadulás után új erőre kapva énekel a beteljesedett szabadságról. Népszerűvé vált költészete alaphangját a szenvedélyes békevágy teszi vonzóvá (Békét! Élők, vigyázzatok!). Önéletrajzi regényében költői pályája kibontakozását rajzolja meg (Egy asszony a milliók közül, 1956), a forradalmak lázas légkörét, majd az ellenforradalmi korszak két súlyos évtizedét írja le (Fényben, viharban, 1958), végül a második világháború félelmetes légkörét eleveníti meg (Nem volt hiába, 1962). Lírája a korai szocialista költészetben bensőséges emberi hangon szólaltatta meg szocialista meggyőződését, másrészt a világot, a proletárasszonyok és anyák szemével és lelkével láttatta és érzékeltette, ami újszerű témakört és lírai hangvételt hozott a költészetbe. Verselésének szinte rutinos egyszerűségével a súlyos társadalmi mondanivalót is közvetlenebb közelségbe tudta emelni, s ez népszerűvé tette a munkásolvasók előtt. A két háború közötti időszakban költészetének témaköre jelentékenyen kibővült, verselési készsége, technikája is új formákkal gazdagodott (Pléhmadonna, Mária evangéliuma stb.). 1956-ban József Attila-díjat -, 1969-ben SZOT-díjat kapott. Kései verseinek fő témája az öregedés, az elmúlás fájdalma, bizalom a szeretetben és a munka öröme.