Értelmiségi családból származott. Szerény módú, de kultúrát igénylő körben növekedett. Iskolatársainak, barátainak, tanárainak a vallomása szerint félénk, félszeg, zárkózott fiú volt. Kezdetben nehezen talált emberi kapcsolatokat. De igen jól tanult. Később derült ki, hogy mi mindenre figyelt, és milyen jól figyelt. A középiskola után a színvonalas Yale Egyetemen tanult mindenfélét, a történelem ugyanúgy érdekelte, mint a lélektan, de otthonos kívánt lenni a természettudományokban is. Közben pedig már írt: rögzíteni akarta, ami a megélt és tanult világból lecsapódott benne. Lewis a Yale egyetem elvégzése után 1907ben újságírói, újságkiadói, lektori munkát végzett, majd Jack Londonhoz szegődött titkárnak. Kezdetben ő is az utópista szocializmust vélte a társadalom helyes útjának. Amikor Upton Sinclair egy szocialista közösség kialakításának az igényével munkatelepet hozott létre, a fiatal Lewis azonnal beállt, és egy ideig kazánfűtő volt a "Helicon Hall" nevű szocialista telepen. Ennek tanulsága is szükséges volt a társadalom és a társadalmi igények áttekintésére. Szemlélete és írói felkészültsége teljessé vált harmincéves korára, 1915-ben, amikor Amerika belépett az első világháborúba. 1915-ben már megjelent egy regénye, (Wrenn urunk), s utána még jó pár következett. Ezek még kísérletek voltak, az író kereste magát. Romantikus, sőt szentimentális mozzanatokkal teljes volt ez az indulás. De a háború végeztével a hazaáradó fiatalok, akik átélték a háború egyre értelmetlenebbnek tűnő vérontását, táplálták a kétkedést minden eszmében. Nem tetszett nekik az otthoni élet sem. "Elveszett nemzedék"-nek nevezték magukat. Ez alapozta meg az amerikai irodalom fénykorát. És ennek volt az első, igazán jellegzetes megszólaltatója Lewis, amikor 1920-ban - 35 éves korában - megjelent világraszóló sikert elért regénye, a "A Fő utca".

Majd ezt követte a "Babbit" (1922). A Fő utca hősnője, bosszantóan kicsinyes és hol mulatságosan, hol dühítően sznob. A Babbit címadó főalakja a kispolgári-nyárspolgári korlátoltság képe, néhol egyenesen gúnyképe. E sikeres regény után azonban egy valódi remekmű következett: az "Arrowsmith" (1925). Sok jó könyvet írt ezután is, de visszatekintve írói útjára, alighanem vitathatatlan, hogy ez a legjobb és legszebb műve, amelyért szerzője 1926ban Pulitzer-díjat kapott, de nem fogadta el. Az irodalmi Nobel-díjat azonban 1930ban már nem utasította vissza. Sűrűn következtek ezután is a mindig érdekes, nagyon jól megírt regények. Talán legérdekesebb közülük a "Dodsworth", - Szinnai Tivadar kitűnő fordításában a címe: "Sam Dodsworth Európában". 1929-ben jelent meg. A harmincas évek történelmi eseményei, a fasizmus térhódítása arra késztették Lewist, hogy egy regényében próbára tegye: elbírná-e az amerikai demokrácia a fasizmus kísértését? (Ez nálunk lehetetlen, 1935). A válasz eléggé bizonytalan, de az amerikai demokrácia megmérettetése még kevesebb sikerrel járt az író utolsó regényeinek egyikében, a néger származással és az ebből adódó faji üldözéssel foglalkozó "Királyi vér"-ben (1947). Lewis beutazta egész Amerikát, később Európát és Ázsiát is. A II. világháború után, öregkorára ejtette rabul Olaszország, Firenze mellett házat vett, itt élt utolsó éveiben. Sokat írt, mindig sikeres maradt. Kritizált, de általában szerette is azokat, akiket megbírált. Humanista volt a szó legeredetibb értelmében: az ember pártján állt. 20 regénykötetével hatalmas munkát végzett honfitársai életének bemutatása és a kapitalizmus lélektelenségének leleplezése terén. Alkotó erejének teljében halt meg, 66 esztendős korában.