Kézműves családból származott, nagy tehetsége miatt taníttatták, de ifjúságában sokat nélkülözött. Megismerte a párizsi "bohémvilágot", amelyet a Le Neveu de Rameau (1761, Rameau unokaöccse) című művében festett le. Apróbb munkákból élt, írt csipkelődő hangú történeteket - (1747) Fecsegő csecsebecsék, amelyek a kor kérdéseit tárgyalták tréfás formában, majd a filozófiában találta meg hivatását. A Levél a vakokról (1749), deista tanításai miatt Vincennes börtönébe került, ahol barátja, Rousseau is sokszor meglátogatta. Évekig dolgozott az Enciklopédia szerkesztésén (1746-1772), utolsó éveiben, anyagi nehézségei miatt, áruba bocsátotta nagyszerű könyvtárát. A párizsi orosz követ megjelent Diderot-nál és a szentpétervári udvar nevében megvásárolta az egész könyvtárat, a lakást is, s a kapura kikerült a felirat, hogy "Oroszország császárának párizsi magánkönyvtára". Közölte Diderot-val (a nagy vételárat kifizetve), hogy a lakás ettől fogva Katalin cárnőé, a könyvtár - cári könyvtár. A cári udvar könyvtárigazgatónak kinevezte Diderot-t, akinek ugyanitt szolgálati lakás jár. Tehát ott lakhatott továbbra is, s könyvtárának, amely most már cári könyvtár volt, igazgatója lett. És ha nagy ritkán Párizsban járó orosz nagyúr még könyvet is kért kölcsön, szívélyesen kiszolgálta.

 Ezzel élete mindhaláláig anyagilag rendezve volt. Zavartalanul folytathatta sokféle munkáját, évek munkájával befejezhette az Enciklopédiát. A tudósok, írók, költők vezéralaknak tekintették. És ha szépirodalmi fő műve, Az apáca életében nem is jelenhetett meg, Voltaire és Rousseau mellett már ő volt a harmadik fő alak. Stílustörténetileg is ő jelezte a felvilágosodás szépirodalmi harmadik irányát. Hiszen Voltaire mint író-, költő-drámaíró a nagy múltú francia klasszicizmus fegyelmezett folytatója volt, legforradalmibb eszméit is a hagyományos formarendben fejezte ki. Rousseau a készülődő romantika előfutára lett, benne a szentimentalizmus első klasszikusa. Mellettük Diderot regényeivel és egyéb szépirodalmi műveivel - anélkül, hogy akár ő, akár bárki tudta volna - az évtizedekkel később meginduló polgári realizmus szellemi előkészítője lett. Balzac és Stendhal a következő század első negyedében elsősorban Diderot-nak volt a folytatója.