A magyar romantikus festészet jelentős alakja. Zichy Mihályt, mint elszegényedett nemesi család sarját, szigorú anyja, jogászi tanulmányokra kötelezte és hallani sem akart arról, hogy a gyermek korán megmutatkozó művészi tehetségének teret engedjen. A jogot Pesten kezdte tanulni, miközben egyidejűleg 1842-ben, Marastoni Jakabnál kezdett festést és rajzolást tanulni: itt készült 1846-ban első jelentős műve, a Mentőcsónak c. festménye. Anyja rövidesen átíratta a Bécsi Jogi Egyetemre, de a fiú kijátszva őt, titkon a Bécsi Művészi Akadémiát látogatta. Onnan átment a Waldmüller professzor magániskolájába, s 1845-ben már a mesterének helyettesévé lett. Mialatt a jogi vizsgáit elhanyagolta, a korai képeivel, mint az emlékmúzeum festészeti termében látható Koporsó lezárás és Keresztlevétel jelentős kiállítási sikereket ért el. Az 1846-os olaszországi tanulmányútján feltöltődött a régi nagy mesterek hatásával, amely Zichy művészetében a nagyszabású romantika irányában kezdett kibontakozni. Az alig húsz éves Zichy tehetségével és a reformkori eszmék iránti fogékonyságával a magyar festészet legnagyobb meglepetését ígérte, de a sors különös útja eltérítette. 1848. januárjában Oroszországba költözött a cár udvarába, egyetlen tanítvány, Katalin főhercegnő rajzolási képzése céljából. Rá másfél évre, miután a cár leverte a magyar szabadságharcot, szívében a hazafiság érzésétől háborogva otthagyta állását, melyet azért vállalt, hogy szigorú édesanyjának bebizonyítsa, egy művész is élhet magas társadalmi rangon.

1850-től Szentpéterváron egy fényképésznél dolgozott retusőrként, miközben számos ceruza rajza, akvarell- és olajportréja látott napvilágot. Megbetegedett, nyomorgott, az itthoniak elől eltitkolva családot alapított. 1852-től kezdett újra a cári környezet számára dolgozni. 1856-ban megbízták II. Sándor cár koronázási ünnepségeinek megfestésével. 30 éves, amikor a francia író és műkritikus, Theophile Gautier felfedezte őt és lelkesült írásában Watteau-hoz és Goyához mérhető tehetségnek hirdette ki. 1859-ben elnyerte a Cár őfelsége Festőművésze címet. A cár életének ünnepi és hétköznapi képes-krónikáját volt köteles rajzi albumok sorozatában feldolgozni grandiózus, emelkedett stílusban. Házassága törvénytelen, mert nem tért át a görögkeleti vallásra, s úgy kelt egybe Ersoff Alexandrával, akitől 4 gyermeke született. A törvényesítés bonyodalmas volta miatt és, hogy elkerülje a büntetésként kiróható szibériai száműzetést, 1866-ban Zalára költöztette családját, csak időnként volt módja meglátogatni őket. 1871-ben hosszabb szabadsága idején végigutazta Nyugat-Európát, majd az angol trónörökös vendége volt Skóciában. Ezután minden vágya az lett, hogy a cári udvar titkosrendőrök által ellenőrzött szigorú világát felcserélhesse az egyre liberálisabb Európával. Szentpéterváron gyakran érintkezett a haladó értelmiséggel. Zichy ötévi művészi robotmunka után 1873-ban felmentését kérte állásából és Párizsba helyezte át otthonát. Rövidesen belekerült az ottani társadalmi és művészi élet forgatagába. Victor Hugó és az ifjabb Dumas, valamint Gustav Doré barátja lett. Kapcsolatba került grúz hazafiakkal, lengyel művészekkel, tanulni vágyó magyar iparos legényekkel. A magyar szakképzés korszerűségét előmozdító Párizsi Magyar Egylet elnökévé választották. Tiszteletreméltó közéleti emberré vált Párizsban. Ezt a tekintélyét egy ott megalkotott hatalmas festménnyel lerombolta. Méretében és művészi megoldásában egyaránt nagyra törő festményben akarta megfogalmazni liberális eszméit. Az Autodafé című műve az egyházi türelmetlenség ellen lázít. Az 1878-as párizsi világkiállításra festette A pusztítás géniuszának diadala című 25 m2-es méretű képet. A kezdetben gyanútlan kiállítási zsűri felfedezte, hogy az impozáns hatású képen a korabeli uralkodók, vezető államférfiak szerepelnek. A pápa koponya hegyen trónol. Vilmos császár, II. Sándor cár és III. Napóleon eszeveszett háborús cselekmény részese. A halált okozó pusztításnak van a képen egy nagyon különös gerjesztő főszereplője: a magasból fekete felhőn alászállt szárnyas férfi, az ördögi Démon. Ez az alak felemelt karokkal vezényli a zsarnokokat a népek háborújára. A Démon párja egy csábító erejű nő, aki a hisztériát azzal növeli, hogy a családi köteléket szakítja széjjel. Zichy megdöbbentő művét a francia hatóság azonnal eltávolította a világkiállításról. Ő viszont egy külön kiállítóhelyet bérelve, mégis bemutatta a közönségnek. Az újságok tele voltak a festményt és az alkotóját szidalmazó cikkekkel. Zichy tudomásul vette, hogy a hivatalos körök felháborodása jogos, hisz ő provokálta ki. De elvárta, hogy művészi szempontból legalább elismerjék, méltányolják. Egy–két baráti szón kívül erről nem esett szó. Az izgalmaktól idegileg kimerült, megbetegedett. 1881-ben elhagyta Párizst, s rövid nizzai, bécsi és zalai tartózkodás után visszatért Szentpétervárra. Ettől kezdve főleg illusztrálással foglalkozott. Ebben a műfajban alkotta legjelentősebb műveit. Madách Imre Az ember tragédiájának (1887) és Arany János 24 balladájának illusztrációja (1894 – 98) fakszimile kiadásban jelent meg. (Ez utóbbinál a balladák szövegét is ő írta le.) Ritka rajzkészséggel és drámai erővel elevenítette meg Lermontov, Gogol, Puskin, Madách, Arany és Petőfi műveit. Grúziába utazott, mert a Párizsban megismert grúz barátai megbízták a grúzok történelmi eposzának, Rusztaveli: Tigrisbőrös lovagja illusztrálásával. Az öregedő Zichy Mihály állandó levelezésben állott a hazai haladó körökkel, szinte kizárólag az írókkal. Zichy Mihály 1906-ban, 79 éves korában halt meg, a halálát tüdőgyulladás okozta. Holttestét elhozták Szentpétervárról és Budapesten a Kerepesi temetőben temették el. Sírját Stróbl Alajos alkotta Zichy mellszobor díszíti. Grúzia fővárosa, Tbiliszi is szobrot állított néki. Haladó eszméket tükröző alkotásainak mély politikai, filozófiai és erkölcsi mondanivalója biztosított rendkívüli és maradandó hatást.