Netty Reiling néven anyakönyvezték, egy zsidó antikvárius lánya volt. A kölni és heidelbergi egyetemen filológiát, történelmet, művészettörténetet és sinológiát tanult, Rembrandtról írt disszertációjával szerzett doktori fokozatot. Diákkorától részt vett a munkásmozgalomban, 1928-ban lépett be a kommunista pártba, 1927-ben ő írta a leghatásosabb tiltakozást a két amerikai anarchista, Sacco és Vanzetti kivégzése ellen. 1925-ben férjhez ment az 1919-es emigráns Radványi László magyar szociológushoz, az ő révén került kapcsolatba Magyarországgal. Lukács Györggyel a realizmus-vita során számos levelet váltott, a Béke Világtanács tagjaként többször járt hazánkban.

1933-ban, a náci hatalomátvétel után azonnal letartóztatták, szabadulása után Párizsba menekült. Itt antifasiszta folyóiratoknak dolgozott, több nemzetközi írókongresszuson tűnt fel következetesen náciellenes nyilatkozataival, s ellátogatott a polgárháborús Spanyolországba is. Franciaország 1940-es német lerohanása idején Marseille-be, majd Latin-Amerikába menekült. Mexikóban megalapította a helyi antifasiszta központot és német nyelvű folyóiratot adott ki. 1947-ben tért haza és a későbbi NDK területén írói munkássága mellett aktív kultúrpolitikai tevékenységet is kifejtett. Az NDK-ban magas közéleti funkciókat töltött be, élete végéig az Írószövetség elnöke volt, bár időnként szembekerült a hivatalos politikával. 1951-ben Lenin Békedíjas lett, az NDK Állami Díját háromszor kapta meg. Berlinben halt meg 1983. június 1-jén. 

Első jelentős műve, a Szent Barbara-i halászok felkelése című elbeszélése 1928-ban jelent meg, s hamarosan Kleist díjjal jutalmazták, majd film is készült belőle. Korai novelláinak témája a munkásmozgalom, s az írónő világnézeti útkeresése jellemzi őket. Az 1932-es Út az éjszakából című regénye már a fasizmus fenyegetése ellen vonultatja fel számos nép szülöttjeit, párhuzamos eseményszálai magyar, lengyel, bolgár, olasz és kínai környezetben játszódnak. Első emigrációban írt műve, A vérdíj a fasizmus uralomra jutásának okait vizsgálja. A februári út az 1934-es bécsi munkásfelkelés tanulságait fogalmazza meg az antifasiszta harc számára. A menekülés című regénye a gazdasági világválságot vizsgálja, s azt a munkástípust mutatja be, aki a gazdasági harctól eljut az antifasiszta politikai küzdelemhez. Legsikeresebb műve A hetedik kereszt, amely 1942-ben jelent meg előbb angolul, majd németül is, s csakhamar amerikai film készült belőle. A történet hét, a koncentrációs táborból megszökött rab menekülését mutatja be, párhuzamos szerkesztésmóddal. A mű hitelesen ábrázolja a náci erőszakszervezetek működését, a német társadalom közönyét és félelmeit, de a kisemberek segítőkészségét is, s a lágereket megjártak beszámolói alapján a táborok belső világát. A mű üzenete: a hitleri államapparátus is legyőzhető, s létezik egy másik Németország is. Legjobb novellája A halott leányok kirándulása, ebben is párhuzamos életutakat ábrázol a fasizmus örvényében, s egyben kulcs az írónő életrajzához. Egyéni élményeken alapul a Tranzit (1944), amely az emigránsok életének nehézségeivel, a hontalanság, a bizonytalanság körülményei közt vergődő emberrel foglalkozik. A holtak nem vénülnek (1949) az első olyan regénye, amely hőseit a német múltból vezeti a jelenig, s felmutat előttük egy szocialista jövőt. Későbbi művei, A döntés és A bizalom az előző folytatásaiként Németország kettészakítottságából indulnak ki, utóbbi cselekménye egészen az 1953-as berlini felkelésig visz, s nemcsak a politikai és gazdasági szférában játszódik, de hőseinek belső, érzelmi világát is megismerhetjük. Meginog a korábbi hit a tévedhetetlen szemléletben - ez az írónőre is érvényes. Utolsó regénye, az Átkelés az ember jó és a rossz közti változásait kutatja.

Esszé jellegű írásai, így a Lukáccsal folytatott levélváltása is főleg a realista írói ábrázolás módszereit vizsgálják. Anna Seghers mestere volt a 20. századi elbeszélő technikáknak, amelyeket mindig a valóság ábrázolására használt. Ő az utolsó azon német írók közül, akik a 20-as évektől végigkísérték az európai és a világtörténelem változásait, összefogva a hazafiságot és a nemzetköziséget. Az írónő ismert életműve bővült Jansnak meg kell halnia című, eddig nem publikált fiatalkori kisregényének kiadásával. A művet a szerző Párizsban élő fia, Pierre Radványi találta meg azon papírok között, amelyeket anyja rejtett el a német megszállás elöli menekülése idején. A posztumusz mű egy munkás házaspárról szól, amely kénytelen tehetetlenül végignézni az apa és anya minden reményét megtestesítő gyermek betegségét és halálát.