Születési helye egy dombra épült kisváros, Urbino, amely akkor a Montefeltrók uralma alatt állt. E család udvara a korabeli Itáliában híres művészeti és kulturális központ volt. Első mestere apja, Giovanni Santi lehetett, aki közepes képességű, sikeres helyi festő. Raffaello kétségtelenül koraérett művész volt: mindössze 17 éves korában festette meg első nagy oltárképét Cittá di Castello egyik temploma számára. Egész életén át rendkívül fogékonynak mutatkozott más művészek eredményei iránt. Korai stílusa tulajdonképpen Közép Itália előző művésznemzedéke legjobbjainak festészetéből alkotott szintézis; ihletői Signorelli, Pinturicchio és mindenekelőtt Perugino voltak, akivel 1500 után egy ideig együtt dolgozott.

1504-ben, amikor e korszak főművét, a Szűz Mária eljegyzését (Milánó, Pinacoteca di Brera) festette, már teljes egységgé forrasztva tette magáévá ezeket a hatásokat. Kompozíciója szorosan kapcsolódik a téma Perugino féle korábbi feldolgozásához, lényegében minden vonatkozásban fölülmúlja a mintaképet. A cselekmény tere jóval tágasabb, az alakok elrendezése kevésbé merev és; a mozdulatok szabadabbak, kecsesebbek és változatosabbak; a színezés gazdagabb és harmonikusabb; az építészeti háttér pedig eredeti lelemény, ellentétben a Perugino által alkalmazott hagyományos formákkal. Az 1504-1508 közötti időszak zömét Raffaello Firenzében töltötte, ahol először kerülhetett közvetlen kapcsolatba az ekkortájt a városban dolgozó Leonardo és Michelangelo művészetével. Leonardo személyes hatásának tulajdonítható, hogy ettől fogva a rajz egyre nagyobb jelentőségre tett szert nála is az alkotás folyamatában. Firenzei tartózkodása idején Raffaello még nem volt elég híres ahhoz, hogy jelentős megbízásokat kapjon. Ekkor készült műveinek többsége Leonardo és Michelangelo műveinek példájára támaszkodó, viszonylag kisméretű kép, amely a Madonnát és a gyermek Jézust ábrázolja, néha egy-két más szereplő társaságában. A legismertebbek közülük a Belvederei Madonna, a Tengelicés Madonna és A szép kertésznő. Ezek a firenzei Madonnák talán máig legnépszerűbb művei. A Madonna képek mutatják, hogy 1508-ban Raffaello már fölényes biztonsággal birkózott meg a két vagy háromalakos kompozíció problémáival. Egy perugiai kápolna számára festett Sírbatétel kompozíciójában már tíz figura mozdulatainak egységbe szervezésére és vállalkozott. 1508 végén II. Gyula pápa Rómába hívta, valószínűleg a pápai építész, Bramante kezdeményezésére, aki szintén Urbino szülötte volt, akárcsak Raffaello. Raffaello a Vatikán egy teremsorának (az ún. Stanzáknak) újradekorálását végezte, kezdetben több művészből álló munkacsoport tagjaként, de hamarosan teljesen önállóan. A festést a pápa magánkönyvtárában kezdte el. A mennyezeten több kisebb kompozíció kapott helyet, de a dekoráció leghangsúlyosabb része a négy oldalfalon látható négy nagyméretű freskó; ezek az irodalom négy fő területét szimbolizálják: a teológiát, a filozófiát, a költészetet és a jogtudományt. Az ún. Athéni iskola központi alakjai Platón és Arisztotelész, és körülöttük számos filozófus és tudós vitatkozik vagy gondolkozik elmerülten; a Parnasszus kompozíciójában Apollón és a múzsák láthatók, a leghíresebb ókori és újkori költők társaságában. Ezekben a freskókban a művésznek sikerült eszményi világot teremtenie, természetfölötti nemességgel és szépséggel megáldott szereplőkkel, akik tökéletesen kiegyensúlyozott kompozíciókban helyezkednek el, s a tekintetek és gesztusok bonyolult játékával kapcsolódnak egymáshoz. Mindez a szépség nem pusztán a folyamatos művészi fejlődés eredménye volt, hanem elsősorban a klasszikus emlékek felfedezéséből következett, amelyekből Raffaello Rómába érkezése után rengeteget láthatott. A klasszikus antikvitás élménye azonnali, mélyreható és döntő hatással volt Raffaello művészetére. 1511-ben, közvetlenül a Stanza della Segnatura freskóinak befejezése után, Raffaello hozzákezdett a következő terem, a Stanza di Eliodoro munkálataihoz. A következő három évben négy nagyméretű freskót festett a falakra, amelyek az Egyház érdekében történt csodás isteni beavatkozást példázzák, a mennyezetet pedig négy kisebb jelenettel díszítette. A korábbiakhoz képest megváltozott a stílus: a testhelyzetek bonyolultabbak, az összhatás mozgalmasabb, a színezés sötétebb és drámaibb. Raffaello itt már tökéletes mestere volt a freskótechnikának.

1514-tót elhalmozták megbízásokkal, s egyre többször volt kénytelen segédeire bízni terveinek kivitelezését. Ennek első jelei az 1514-17 között kifestett harmadik vatikáni terem, a Stanza dell' Incendio freskóin fedezhetők fel. Az általános színvonal itt alacsonyabb a korábbi termekénél, és csupán egyetlen jelenet. A Borgo égése tűnik alapvetően saját kezű alkotásnak. Bár általában szoros ellenőrzést gyakorolt a tanítványok és segédek munkája fölött, tagadhatatlan, hogy legjobb teljesítményeihez viszonyítva késői festményei többségének kivitelezésében akad kifogásolni való. Személyes közreműködésének mértéke nagyon változó volt, mindig a megrendelés jellegétől függött. A Sixtus kápolnába szánt falkárpit sorozat kilenc kartonjának megtervezése például elsőrendű fontosságú feladat volt Raffaello számára, mert itt Michelangelóval kellett felvennie a versenyt, aki ekkor már megfestette a mennyezet freskóit. Ezek esetében nemcsak a kompozícióra fordított mérhetetlenül sok energiát, hanem magát a festést is túlnyomórészt ő vállalta magára. A Vatikán két nagy loggiájának kifestésénél viszont (1518-19 k.) csaknem teljes egészében segédeire bízta a kivitelezést, de még a tervezés egy részét is ők végezték.

A gobelin kartonok Raffaello legjelentősebb és legnagyobb hatású munkái közé tartoznak. Közülük hét ma is megvan (1515-16, London, Victoria and Albert Museum, letét II. Erzsébet királynő gyűjteményéből). Hagyományt teremtettek, amely egészen a 19. századig mércéül szolgált a történelmi eseményeket ábrázoló festőknek. A témák megválasztásához az Apostolok Cselekedetei adták az alapot. Minden egyes jelenetnél tökéletes világossággal és közvetlenséggel fejeződik ki a tartalom; ennek eszközei a monumentális nyugalmú és egyszerűségű kompozíció, valamint a gesztusoknak a klasszikus szobrászatból merített rendkívül beszédes és méltóságteljes eszköztára. A pápai megbízásból készített nagyszabású díszítő munkálatok Raffaello római művészi tevékenységének csupán egy részét képezték. Legjelentősebb magánmegbízója Agostino Chigi bankár volt. Villája, a mai Villa Farnesina számára festette Raffaello 1511-ben a Galatea diadala című freskót, és itt van az Amor és Psyche története falkép sorozat is, amelyet a mester tervei alapján tanítványai kiviteleztek 1518-ban. Mindkettő antik falfestmények képzeletbeli rekonstrukciója, és idővel ugyanolyan példaképei lettek a mitológiai tárgyú ábrázolásoknak, mint a kartonok a bibliai és történelmi tárgyúak számára. Raffaello két kápolnát is tervezett Rómában Agostino Chigi megbízásából, az egyiket a Santa Maria della Pace templomban, a másikat a Santa Maria del Popolo templomban. Ez utóbbi volt az első általa tervezett épület (1516-ban készült el). Két szempontból is figyelemre méltó: egyrészt az antik előképek, főként a Pantheon részleteit hűen visszaadó motívumaiért, másrészt a drága anyagok, a bronz és a márvány pazar alkalmazásáért szintén antik példák alapján. Pályafutásának utolsó éveiben, főként azt követően, hogy 1514-ben megbízták a San Pietro székesegyház újjáépítésének felügyeletével, egyre többet foglalkozott építészettel. A klasszikus világ iránt tanúsított érdeklődését festményeinél is jobban tükrözik az általa tervezett épületek. Sajnos, közülük csak igen kevés maradt ránk abban a formában, ahogy elgondolta őket.

Raffaello hatalmas munkásságának kiemelkedő része portréművészete is. Firenzében festett képmásai még meglehetősen sztereotip beállításúak és érzelmi kifejezés szempontjából sem különböznek jelentősen, Rómában azonban megtanulta, hogyan változtassa esetenként a kompozíciót a modell személyiségének és társadalmi rangjának kifejezése érdekében. Több római képmását, például II. Gyula arcképe vagy X. Leó két bíborossal - számtalan későbbi művész utánozta. Utolsó nagy műve, a Krisztus színeváltozása oltárkép még nem volt teljesen készen a művész halálakor. A kompozíció azonban teljes mértékben az ő műve, és nagyrészt a kivitelezés is. A korábbi festményekkel összehasonlítva, itt bővebben alkalmazott fény-árnyék ellentéteket, összetettebb az elbeszélő tartalom, a gesztusok eszköztára pedig drámaibb, de mesterkéltebb. Ezek a manierizmus alapvető jellegzetességei. A legutóbbi időkig Raffaello római munkáit a gobelin kartonokig bezárólag a tökéletesség mintaképeinek tartották, míg késői festményeit, közöttük a Krisztus színeváltozását a hanyatlás jeleiként, illetve a mester eszményei ellen lázadó tanítványok munkáiként értékelték. Semmi sem utal arra, hogy 1515 táján Raffaello válságba került volna. Ellenkezőleg, alkotókészsége csorbítatlan maradt utolsó éveiben is; műveivel irányt mutatott a következő művésznemzedéknek egész Itáliában.