Édesapja, Németh József, a nagybányai Magyar Királyi Állami Főgimnázium tanára, édesanyja, Gaál Jolán, tisztviselő család gyermeke. Családjával 1904-ben Szolnokra, majd 1905-ben Budapestre költözött. A Medve utcai elemiben tanult, majd gimnáziumi tanulmányait a Bulyavszky utcai Kemény Zsigmond és a budai Toldy Ferenc Főreáliskolában végezte. Bölcsésznek készült, 1919-ben magyar-francia szakos bölcsészhallgató, de 1920 tavaszán átiratkozott az orvoskarra, ahol fogorvosi diplomát szerzett. 1925-ben elvégezte az egyetemet, s cselédkönyves orvos lett a Szent János Kórházban. Később fogorvosi rendelőt nyitott. Egy ideig fogorvos volt, majd iskolaorvos. 1925 decemberében a Nyugat novellapályázatán a Horváthné meghal című paraszttörténetével első díjat nyert. Ez év karácsonyán feleségül vette Démusz Ellát, egy vendéglős lányát. 1926 és 1944 között hat lányuk született, közülük kettő csak rövid ideig élt. 1926-tól cikkei, könyvismertetései jelentek meg a Nyugatban, a Protestáns Szemlében, a Társadalomtudományban, később az Erdélyi Helikonba és a Napkeletbe is írt, ez utóbbinak 1931-ig vezető kritikusa volt (Lelkes László néven). 1926-ban megnyitotta fogorvosi rendelőjét, még externistaként bejárt az új Szent János Kórház elme- és idegosztályára. Iskolai orvosi állást vállalt a Toldy Főreáliskolában, az Egressy úti, és a Medve utcai polgári iskolákban. 1927-ben a Napkelet munkatársa. 1928-ban feleségével Olaszországba és Franciaországba utazott. 1929-ben a Napkeletben jelent meg első regénye, az Emberi színjáték. Télen tuberkulózisban megbetegedett. Olaszországban és Felsőgödön gyógyíttatta magát, felhagyott a fogorvosi gyakorlattal. 1930-ban Baumgarten-díjat kapott, de Hatvany Lajos támadása miatt visszaadta. 1931-ben kiegészítő érettségit tett görögből; rövid ideig görög szakos bölcsész volt. November 29-én Debrecenben részt vett az Ady Társaság irodalmi estjén, mely öt "népi író" (Németh, Erdélyi József, Illyés Gyula, Kodolányi János, Szabó Lőrinc) sikeres bemutatkozása volt a közönségnek.. 

A Nyugattal már a 20as évek végétől sem volt felhőtlen a kapcsolata. A 30as évek elejétől szembekerült Babits Mihállyal, részben a formálódó népi mozgalom (és különösen Kodolányi János), 1932-ben pedig Török Sophie értékelése miatt. A Nyugat és Németh közötti szakításban Németh László Magam helyett c. 1943-as tanulmánya szerint szerint Kodolányi személye is szerepet játszott; még a november 29-ei debreceni est előtt végződött szerencsétlenül annak az "erélyes hangú" levélnek az ügye, melyet Németh Basch Lóránthoz, a Baumgarten Alapítvány egyik kurátorához intézett Kodolányi megsegélyezése ügyében. Az ügy a másik kurátor, Babits elzárkózásával, sőt kínos jelenettel végződött. Szeptember 26-án Tanú címmel lapot indított (amelyet egymaga írt és szerkesztett), amelynek 1937 tavaszáig 17 kötete jelent meg. 1934 áprilisától rövid ideig Fülep Lajossal és Gulyás Pállal szerkesztette a Választ, a Magyar Rádióban átvette az irodalmi osztály irányítását. Viszonylag rövidnek mondható rádiós működése során igyekezett az akkori kortárs magyar irodalom egészét felölelni, műsorában a kor nagy vagy később naggyá vált, vagy akkoriban felkapott de azóta elfeledett írói, költői maguk olvasták fel műveiket, vagy azok egy-egy részletét, majd beszélgettek róluk Németh Lászlóval. A műsorban bevezetett határozott minőségelvűség egy valóban nívós rovatot eredményezett, mely, ötvözve a rádiózásról és ezen belül a népművelés fontosságáról írt tanulmányával évtizedekre jelentős befolyásoló erővel bírt a Magyar Rádió műsorpolitikájára, hatása pedig részben máig érezhető az irodalmi műsorok terén. 1934-ben jelent meg első könyve, az Ember és szerep. 1935-ben csatlakozott az Új Szellemi Front reformmozgalmához; a Sziget című folyóirat és a Magyarságtudomány munkatársa. 1938. március 30-án a Nemzeti Színház Kamaraszínháza bemutatta Villámfénynél című darabját, melyet két társadalmi drámájának bemutatása követett a Nemzeti Színházban: Papucshős, Cseresznyés. 1939. május 13-án mutatta be a Nemzeti Színház első nagy történelmi drámáját, a VII. Gergelyt. 1939-42-ben Móricz Zsigmond "adjutánsa" volt a Kelet Népe szerkesztésében. 1940-ben Törökvész úti házát felajánlotta egy népfőiskola céljaira, de megnyitására a hatóságok nem adtak engedélyt. A II. világháború alatt a Kelet Népe, a Híd és a Magyar Csillag munkatársa. Tanulmányait A minőség forradalma címmel gyűjtötte kötetbe. 1943-ban iskolaorvosként nyugdíjba vonult. A szárszói konferencia egyik előadója volt, az úgynevezett második szárszói beszédében 1943 nyarán, egy évvel a magyarországi zsidóság genocídiuma előtt olyan kijelentést tett a zsidóságra vonatkozóan, amely Németh egész további sorsát és az egész Németh László-i élet műhöz való viszonyulást gyökeresen megváltoztatta, befolyásolta mind a mai napig. Németh 1944-es szárszói beszédéből már kihúzta a zsidósággal kapcsolatos inkriminált sorokat. 1944. március 19-től, a német megszállás alatt Felsőgödön, Szilasbalháson, majd Budapesten élt. Ezekben a hónapokban egyetlen folyóiratba sem írt. Budapest felszabadítása után családjával együtt Békésre költözött. 1945-48-ig főgimnáziumi óraadó tanár Hódmezővásárhelyen. Magyar irodalomtörténetet, de emellett sok más tantárgyat, pl. matematikát is tanított. 1946-ban Keresztury Dezső kultuszminiszter megbízta a dolgozók iskolájának szakfelügyeletével, kidolgozta ennek az iskolatípusnak a tantervét. 1951-ben Tolsztoj Anna Kareninájának fordításáért József Attila-díjjal tüntették ki. 1957-ben Kossuth-díjat kapott, összegét a vásárhelyi gimnázium könyvtárának ajándékozta. 1959-ben a Szovjetunióban tett látogatást. Utolsó alkotói korszakában Sajkódon rendezte be írói műhelyét. 1961-ben a Munka Érdemrend arany fokozatával, 1965-ben Herder-díjjal, 1968-ban Batsányi-díjjal és "A megbecsülés jele" elnevezésű szovjet kitüntetéssel jutalmazták. 1969-ben a Magvető és a Szépirodalmi Könyvkiadó megindította életműsorozatát. 1975. március 3-án hunyt el, agyvérzés következtében.