Szefárd zsidó származású volt. Apja, Flaminio pénzváltót üzemeltetett, anyja, Eugenia, iskolát vezetett. Amedeo volt negyedik és egyben legkisebb gyermekük. 1898-ban kezdte művészeti tanulmányait Guglielmo Michelinél. Firenzébe utazott 1902-ben és beiratkozott Fattorihoz a Szabad Akt Iskolába. Koraérett tehetségének első ösztönzője édesanyja volt. Később Róma, Firenze és Velence művészeti akadémiáit látogatta. 1903-1906 között Velencében, a Biennálék rendezvényein megismerkedett az impresszionizmus és a divatos szecesszió alkotásaival; ekkor ismerkedett meg a kábítószerrel és az alkohollal is. 1906-ban Párizsba utazott. Gyorsan beleilleszkedett a Montmartre művészvilágába, és hét festményét mutatta be az 1907-es Salon d'Automne, amely jelentős eredmény egy frissen érkezett művésztől. Nemsokára elhíresült kicsapongásairól, nevezetesen arról, hogy részegen anya szült meztelenre vetkőzött. Művei, vonalainak a szecesszióban gyökerező eleganciájával, közelebb álltak Toulouse-Lautrec vagy a fiatal Picasso felfogásához. Ezeknek a korai képeknek a színei komorak és visszafogottak (Zsidó nő). 1908-ban folytatódott a siker, ezúttal a Salon des Indépendants-on de ezután a művész láthatóan válságos korszakot élt át, mind esztétikai, mind fizikai vonatkozásban. Fiatalabb korában tífuszon és két mellhártyagyulladáson esett át, ami legyengítette szervezetét, és a Párizsban folytatott bohém életmód is aláásta egészségét. 1909-ben kimerülten érkezett haza Livornóba.

1910-ben áttért a szobrászatra. Szobrai az építkezésekről, csent kövekből készültek. 1912-ben ismét megbetegedett és újra haza kellett térnie szülővárosába. A háború hirtelen végett vetett az építkezéseknek, és a kábítószerektől legyengült Modigliani már nem nem volt képes a kőfaragásra, így visszatért a festészethez, de lenyűgözte a primitív népek szobrászata - ebben valószínűleg szerepet játszott Bráncusi és Matisse is. Fejeket vésett, közvetlenül kőbe; egyeseknél az eredeti tömb érvényesülése érdekében a formák olyannyira jelzésszerűek maradtak, hogy befejezetleneknek nevezték őket. Mások a népművészeti típusok elegáns, modoros változatai, stilizált arcvonásokkal: orruk hosszú, szemhéjuk nincs, szemöldökük szabályos félkörív (Női fej). 1914-ben vagy 1915-ben ismerkedett meg az angol költőnővel, Beatrice Hastingssel, aki 1916-ig élettársa és ápolója volt. Ebben az időszakban készültek legerőteljesebb festményei, köztük egy sor képmás pl: Jean Cocteau, Chaün Soutine (1916-17), Paul Guillaume (1916), Beatrice Hastings. A modellekkel szembesülve rendkívül érzékletes tanulmányokat alkotott. 1916-ban sikeres csoportkiállításon vett részt, és ezt követően Leopold Zborowski műkereskedő gondoskodott számára modellekről és műteremről. Modigliani azonban továbbra is rendszertelenül élt; 1917-ben Jeanne Hébuterne lett az élettársa, akitől 1918-ban gyermeke született. 1919 májusában visszatért Párizsba, Jeanne második gyermekükkel várandósan délen maradt. Ettől az évtől kezdve festményei egyre jobb áron keltek el. 1919 júniusában családjával beköltözött a rue de la Grande Chaumiére-n lévő egyik lakásba, Gauguin egykori lakása fölé. Alakjain, főként aktjain egyre inkább eluralkodik valamiféle ernyedtség, ami egyszerre élveteg és mélabús. Állapota egyre romlott. 1919 szilvesztere után veseproblémái jelentkeztek, néhány nappal később már félrebeszélt, és szörnyű fájdalmak kínozták. Az alatta lakó festő meglátogatta, akit elviselhetetlen körülmények fogadtak. Amedeo ágya környékén üres üvegek hevertek szanaszét. A 35 éves Modigliani ágya mellett ült a kilenc hónapos terhes Jeanne, aki nem hívott orvost. Ortiz de Zárate azonnal segítséget hívott, de az orvos már nem tudott rajta segíteni. Modigliani tuberkulotikus agyhártyagyulladásban szenvedett. Anélkül halt meg, hogy visszanyerte volna egy pillanatra is az eszméletét. Temetésén részt vett az egész Montmarte. Jeanne-t szülei hazavitték, de két nappal Modigliani halála után kiugrott az ötödik emeleti ablakból, megölve saját magát és születendő gyermeküket. Lányukat Modigliani nővére vette magához.