Eredeti neve - Domenikosz Theotokopoulosz. Kréta szigetén született, amely akkor spanyol birtok volt. Életének korai szakaszáról kevés adatunk van. Egy kortárs miniatúrafestő szerint Tiziano velencei műhelyében tanult, mielőtt 1570-ben Rómába utazott. Néhány évvel később ellátogatott Madridba, valószínűleg azért, hogy II. Fülöptől megbízást nyerjen az Escorial számára festendő képekre. 1577-ben ment Toledóba, hogy a Santo Dominguo el Antiguo- templom számára oltárképeket fessen és megtervezze az oltárok építészeti keretét és szobrászi díszítését. Komolyan érdekelte az irodalom, a történelem, a filozófia és a teológia, és ebben megerősíthették értelmiségi barátai, akikkel Itáliában is, Spanyolországban is sok időt töltött. Római tartózkodása idején kapcsolatba került Fulvio Orsinivel, a régiségbúvárral, a Famese-palota könyvtárosával és a Gergely pápa naptárreformjában közreműködő toledóí Pedro Chaconnal. Toledóban minden bizonnyal elnyerte a nagy műveltségű, kozmopolita Mendoza család kegyeit. Közeli barátja volt emellett két pap, Luís és Díego da Castílla, továbbá Antonio Covarrubias és Salazar de Mendoza történész. Két híres költő, Gongom és Paravicino dicshimnuszokat írt róla. Festményei 1580-tól a keresztény tanítás neoplatonikus értelmezését tükrözik. Az isteni megnyilatkozás ábrázolásában Greco elutasította a naturalista formákat, és elvont formák megalkotásával akarta elmélyíteni a vallási áhítatot. Az isteni fényességet tükröző fények és színek kápráztató ragyogása megvilágosítja a szemlélő szellemét is. Itáliai munkássága kezdetén természethű ábrázolásra törekedett. Korai stílusának csúcspontját első toledói munkái képviselik. A székesegyház sekrestyéje számára készült Espolio (Krisztust a keresztre feszítés előtt megfosztják ruháitól) jelenetében a lehető legpontosabb rajz segítségével meggyőző, háromdimenziós formákat hozott létre, és így alakjai színes szobrok benyomását keltik. Hogy El Greco milyen gazdag képzelőerővel ragadta meg témáit, azt a legszembetűnőbben a II. Fülöp megrendelésére festett Szent Mór vértanúsága bizonyítja. A képet a megbízó nem fogadta el, és másikat készíttetett helyette egy közepes olasz festővel, aki teljesen hagyományos felfogásban festett lefejezett emberi testeket mintázott, amelyek mintegy kizuhannak a képből, míg El Greco ezt a motívumot a háttérbe helyezte. A vérfürdő és saját Espoliójának harsány érzelmei helyett a vértanúság témájáról folyó vitát helyezte a középpontba. Szent Mór és légiójának tisztjei kecses mozgású, karcsú teremtményekként jelennek meg a hideg és tompa színekből - citromsárgából, halványszürkéből, halványkékből és halványrózsaszínből- szőtt háttérfüggöny előtt. Ettől fogva El Greco tevékenysége lényegében a toledói megbízói számára végzett munkákra szorítkozott; az 1580-as években kialakított stílusát kis mélységű térbe sűrített, ritmikus ívek rendjébe illeszkedő, síkszerű és megnyújtott formák jellemzik. A színek nem annyira leíró, mint inkább kifejező jellegűek, és a világostól a sötétig haladó tónusfokozatok határozottan elválnak egymástól. Ennek a stílusnak talán legkáprázatosabb példája a toledói Santo Tomé templom számára 1586-ban megfestett Orgaz gróf temetése. Ezután  stílusa megváltozott. Az anyagi jelenségek szerkezetének megfigyelése helyett elvont formákat alkotott, hogy eszméket fejezzen ki velük. A fény erőteljesebbé válik, és mintha magából a formából sugározna. A színek változatosabbakká válnak, és vibráló hatást keltve ellentétpárokat alkotnak. A körvonalak kevésbé határozottak, a fények és a színek mintha teljesen elszabadulnának az anyaghoz kötöttségüktől. A képeknek az 1580-as évekre jellemző síkszerűségét áttörik a függőlegesen felfelé törekvő formák, a rájuk vetülő izzó fények és a ragyogó színek. A festőnek teljesen a spirituális világra összpontosított figyelmét mutatja több nagyméretű oltárképe is. Portréin és vallási tárgyú kompozícióin egyaránt megnyilvánul fölényes technikai tudása, szín, a fény és a forma alárendelése a gondolati kifejezésnek. Az a képmás, amely barátját, Paravicino szerzetest örökíti meg, szép példája annak, ahogy El Greco át tudja szellemíteni az arc kifejezését, hogy megjelenítse az ember gondolatát. Mesterien sűrített eszközök, ritmikus folt-együttessé összeálló lendületes vörös, fekete és fehér ecsetvonások érzékeltetik a költő kifinomult lényét és éles szellemét. Művészete válasz az ellenreformáció idején Toledóban uralkodó szellemi légkörre. Toledóban hunyt el 1614 április 7-én és a Santo Domingo el Antiguo templomban helyezték örök nyugalomra, ahol első toledói művét alkotta.